Von all den Städten, die in H.P. Lovecraft's Vision von Massachusetts zu finden sind, ist vielleicht keine so tödlich wie der kleine Fischerort Innsmouth. Es ist eine heruntergekommene, sterbende Stadt, die von innen heraus durch einen alten Pakt verzehrt wird, der sie einst schützen sollte. Die Ermittler dürfen hier keine Unterstützung der Bewohner erwarten, wenn sie die verrottenden Docks und die stinkenden Strände erkunden. Wahrscheinlich ist letztendlich der einzige Weg Innsmouth zu retten die völlige Zerstörung, mitsamt der fürchterlichen Kreaturen, die die Gewässer nahe dem Devil Reef heimsuchen.

Innsmouth Horror bringt einige neue Aspekte ins Spiel, die die Welt von Arkham Horror erweitern. Dazu gehören die individuellen Geschichten für jeden Ermittler als auch der morbide Charme der Stadt Innsmouth. Deren Gemeinde ist den Ermittlern nicht gerade freundlich gesinnt und so kann es durchaus passieren, dass sie sich im Gefängnis wiederfinden um an einen Shoggoth verfüttert zu werden, während sie nach Beweisen suchen um die Behörden einzuschalten. Innsmouth jedoch seinem Schicksal zu überlassen wäre keine gute Idee, denn die Wesen aus der Tiefe werden sich sammeln und emporsteigen und mit ihnen der Große Alte.

Innsmouth Horror enthält 16 neue Ermittler, 8 neue Große Alte, 2 neue Vorboten, Karten epischer Kampf für die neuen Großen Alten, über 30 neue Monster,  Unmengen neue Standortkarten und Begegnungen in den anderen Welten und einen Spielplan der Stadt Innsmouth. Insgesamt kommen über 300 neue Karten zum Grundspiel dazu.